迄今为止，已有11种POLE致病性变异被认定为“热门”突变。以POLE热门突变（POLEmut）为特征的子宫内膜癌（EC）患者具有极佳的生涯预后。尽管外洋指南建议对早期POLEmut型EC患者减少补助诊治的强度，但对于具有不良特征的POLEmut患者摄取这种诊治的安全性数据仍在商议之中。另一方面，全面基因组分析项目标普及凸显了对那些不被视为热门的POLE变异进行解读的必要性。本商议对596名摄取测序的EC患者进行了全面分析。将POLEmut型EC的基因组特征与那些在核酸外切酶结构域内捎带非热门POLE突变的病例进行了比较。此外，还商议了多重分类（MC）的基因组特征，以及那些长远出不良组织病理学和临床特征的病例的基因组特征。

在POLEmut EC患者中，当比较MC与非MC或具有不利临床特征的患者时，莫得不雅察到权贵的基因组各异。但是，在这两种比较中，肿瘤突变负荷均存在各异，而C>G突变的比例仅在基于临床特征的比较中存在各异。特定的POLE突变，即使不被视为热门突变，也具有与POLEmut相似的基因组特征。

本商议效果阐明，无论MC景况如何，或是否与高风险临床特征联系，POLEmut患者之间均不存在权贵的基因组各异。预后数据对于阐扬未被归类为热门的POLE突变（位于核酸外切酶结构域内）的临床预料至关焦虑，这些突变长远出与POLEmut患者相似的基因组特征。

张开剩余93%

商议配景

外洋指南越来越多地将分子风险评估纳入EC患者的管束中，目标是制定更个性化的诊治战略。在现存的四个分子亚组中，不到10%的EC患者在POLE的核酸外切酶结构域（EDM）内存在致病性变异。POLE致病性变异具有独有的特征，包括C>A替换权贵增多，这种替换占变异的20%以上，小的插入和缺失变异（indels）的频率相对较低，以及肿瘤突变负荷（TMB）极高（>100 Mut/Mb）。到现在为止，已有11种POLE致病性变异被认定为“热门”突变。其中5种在《癌症基因组图谱》（TCGA）的一篇著述中被要点指出，是最常出现的与超突变表型联系的变异（P286R、V411L、S297F、A456P和S459F），而其余6种是通过León‐Castillo等东说念主斥地的实用评分系统细则的。该系统评估了TMB、特定的核苷酸变化（C>A、T>G和C>G）、indel比例，以及利用于全外显子组测序的六种策画机模拟器具的分析效果。

患有EC且存在一种POLE热门突变的患者，尽管具有诸如高分级、子宫肌层深层浸润和/或淋巴血管浸润等不利的组织形态学特征，但仍长远出极为细致的生涯结局（5年生涯率提高98%）。基于这些原因，POLE景况如今已被纳入最新的外洋妇产科伙同会（FIGO）子宫内膜癌分期中，而且对于FIGO I-II期的POLE突变（POLEmut）患者，不建议进行补助诊治。但是，这种新的空洞风险分类模子正激发一些担忧。与POLEmut型EC联系的细致预后是基于回来性队列商议以及对临床施行的二次分析得出的。根据那时适用的指南，这些患者中的大多数齐摄取了补助诊治，但仍有一些患者出现复发，致使死于该疾病。转诊中心和学术中心一直在将全面的癌症基因组分析看成肿瘤患者的一项紧要检测技艺，而这靠近着数据解读的复杂性以及不测发现等问题。特等是，解读EDM内未被认定为热门的体细胞POLE突变，以及具有非典型分子特征（如低TMB或不利的病理特征）的POLE热门突变，可能尤其具有挑战性。

为了更明晰地形容出存在POLE突变（包括热门突变和非热门突变）病例的空洞特征，商议者在此展示了来自一家大型转诊中心的一系列未经筛选、前瞻性进行临床测序的子宫内膜癌患者的基因组学、病理学和临床特征。子宫内膜癌患者被分类如下：（1）POLEmut型，在11个致病变异列表中存在一个POLE突变；（2）错配建设障碍型（MMRd）；（3）p53 特别型（p53abn）；（4）非特异性分子谱型（NSMP），特征是不存在上述分子亚型的界说性特征。此外，就 POLE 景况而言，为了本次分析的目标，成立了两个亚组：A 组：如León‐Castillo等东说念主所述的被归类为热门的POLE变异，对应于POLEmut型患者；B 组：EDM内的 POLE 非热门变异，这些变异不会导致患者成为POLEmut型患者。A 组中同期伴有免疫染色时p53特别和/或MMR卵白缺失的患者被界说为多重分类（MC）患者。进行主因素分析（PCA）以便根据 TCGA 特征直不雅地查验各组情况。简而言之，前两个主因素说明了 75% 的方差；C>A 和 TMB 在主因素 1（PC1）中载荷较高，而 C>G 和indels在主因素 2（PC2）中载荷较高。

商议效果

在2022年3月1日至2023年12月31日历间纳入机构空洞癌症基因组分析方法（FPG500）的3125名患者中，有695例为子宫内膜癌病例。总计病例在完成包括前方淋相合定位的手术分期后，均对原发性肿瘤标本进行了测序。在这些患者中，596例子宫内膜癌患者领有完满的临床、免疫组化和基因组数据，因此被纳入本商议。其中10%为POLEmut型，34%为MMRd型，13%为p53特别型，42%为NSMP型。总体东说念主群中的大多数（62.4%）为初级别子宫内膜样组织学亚型，且疾病局限于子宫。中位随访时期为19.6个月（95%CI，18.8 - 20.8个月），596例患者中有31例（5.2%）在诊治时代出现复发或病情进展，596例患者中有14例（2.3%）死于该疾病（A组患者疾病联系示寂率和癌症特异性示寂率均为0%）。

A组分析：

该组患者的临床特征见表1。中位年纪为57岁。大多数患者为1级或2级（44.3%）或3级（32.8%）子宫内膜样组织学类型，其次是夹杂型、透明细胞型和浆液型。23%的病例存在平常性淋巴血管罅隙浸润（LVSI）。根据2009年和2023年FIGO分期圭臬，有4例患者处于晚期。10例患者的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）均为阴性。

表1

A组总计患者均长远为错义突变，其中最常见的是P286R（36例患者，占比59.01%）和V411L（12例患者，占比19.67%）（图1A）。有两名患者除了存在POLE热门突变外，在EDM内还同期存在另一种POLE突变。与POLE最常发生共突变的基因是PTEN（93%）、PIK3CA（80%）、ARID1A（66%）、NF1（62%）和RASA1（59%）。中位TMB为150.8 Mut/Mb（图1B）。

图1

此外，商议者还商议了与突变表型联系的其他TCGA特征，举例C>A、T>G和C>G核苷酸替换的百分比以及indels的百分比。indels的中位值为1.78%，C>A为44.44%，C>G为2.85%，T>G为3.70%（图1C、D）。然后，商议者将这些TCGA特征与其他分子亚组进行了比较。正如预期的那样，A组的TMB高于其他组（p < 0.001）。此外，过后进修明白，与其他组比较，A组的C>A（p < 0.001）和T>G（p < 0.001）值最高，而indels（p < 0.001）和C>G（p < 0.001）的值权贵更低。

正如预期的那样，除了2例患者外，总计病例齐明白出癌症体细胞突变目次（COSMIC）突变特征10的作用（图1E）。这2例患者齐具有不良的临床和组织病理学特征，而且属于MC患者。第一例患者（POLE突变V411L）患有一种夹杂型子宫内膜癌，由80%的浆液性因素和20%的3级子宫内膜样因素构成，且存在平常性LVSI。她的indels为17.77%，C>A为25.00%，C>G为0.00%，T>G为0.00%。第二例患者（POLE突变D368Y）患有3级子宫内膜神气宫内膜癌，其indels为60.00%，C>A为30.00%，C>G为0.00%，T>G为0.00%。由于手术分期不完满，这两名患者齐摄取了补助放疗，根据终末一次随访（分别为3.3个月和0.8个月），她们现在还辞世且无病生涯。

在对通盘队列进行的PCA中，A组沿着PC1酿成了一个聚类，而MMRd患者则沿着PC2与p53特别型和NSMP型患者别离开来。

然后，商议者分析了31例具有不良临床和组织病理学特征（如彰着的LVSI、ER/PR景况阴性、非子宫内膜样组织学类型以及晚期）的POLEmut病例。在有不良特征和无不良特征的患者之间，在TMB（分别为210.70和83.20；p = 0.00303）和C>G突变（分别为2.22和3.73；p = 0.03936）方面不雅察到了权贵各异。在PCA中未检测到聚类征象（图2）。

图2

MC患者分析：

A组中有16名患者（占26.2%）被细则为MC患者；具体而言，9名是POLEmut-MMRd患者，3名是POLEmut-MMRd-p53abn患者，4名是POLEmut-p53abn患者。临床特征见表2。该组中TCGA特征的中位值为：TMB为218.15 Mut/Mb，indels为4.45%，C>A为47.88%，C>G为2.44%，T>G为0.88%。与A组中纳入的非MC患者比较，除了TMB（MC病例为218.15，其他患者为123.1；p = 0.00170）外，未发现权贵各异。在PCA中，MC病例与A组中的非MC病例聚为一类。

表2

有2名患者未长远出突变特征10。患者MC7（POLE突变D368Y且MMRd）患有3级子宫内膜样EC，其indels为60.00%，C>A为30.00%，C>G为0.00%，T>G为0.00%。她长远出与DNA MMR障碍和MSI联系的COSMIC突变特征14和15。

患者MC9（POLE突变V411L且MMRd）患有夹杂型EC，由80%的浆液性因素和20%的3级子宫内膜样因素构成，且存在平常性LVSI。她的indels为17.77%，C>A为25.00%，C>G为0.00%，T>G为0.00%。检测到了与DNA MMR障碍和MSI联系的COSMIC突变特征，其中SBS6起主要作用。从临床角度来看，她摄取了基因检测，效果摒除了MMR基因存在障碍的情况。

PCA与所发现的突变特征相符，因为这2名患者在分析中齐长远为离群点。发现患者MC7更接近MMRd聚类，这标明在PC1中它们具有最多的共同特征；患者MC9在POLE突变聚类中对PC2的孝敬最大。由于手术分期不完满，这2名患者齐摄取了补助放疗；不外，其预后细致，根据终末一次随访（分别为3.3个月和22个月），这2名患者现在还辞世且无病生涯。

B组分析：

8名患者在POLE的EDM内出现了非热门突变：其中2名为p53特别型（P1和P2），5名为MMRd型（P3-P7），1名为NSMP型（P8）（表3）。这些患者的年纪权贵大于A组患者（64岁 vs 57岁；p = 0.029）。与A组东说念主群相似，62.5%的病例为子宫内膜样类型，而且总计病例根据2009年和2023年FIGO分期均处于早期阶段。

表3

该组的分子特征如图3所示。8名患者中有7名存在POLE错义突变，而1名患者（P8）存在无义突变（图3A、B）。B组中最常发生共变异的基因是TP53（88%）、PTEN（75%）和ATM（62%）（图3B、C）。这些变异与在A组中不雅察到的变异相似。

图3

在该组中发现了以下TCGA特征的中位数值：TMB为231.85 Mut/Mb，indels为14.07%，C>A为9.09%，C>G为0.00%，T>G为0.00%（图3D、E）。与A组东说念主群比较，在C>A（p < 0.001）和indels（p = 0.02）方面发现了权贵各异，但在TMB（p = 0.81）、C>G（p = 0.65）和T>G（p = 0.38）方面则莫得各异。

在B组亚组中，P1、P3以及P5-P7是TMB最高的患者（中位值为302.40 Mut/Mb）。除了P3之外，根据不同的策画机模拟器具评估，总计患者齐捎带一种被觉得具有梗阻性的POLE突变。

当将通盘MMRd组的TCGA特征与B组中的MMRd患者亚组（P3-P7）进行比较时，在indels（p = 0.01）、T>G（p < 0.001）和TMB（p < 0.001）方面不雅察到了具有统计学预料的各异（图4A、B）。违反，就TCGA特征而言，与更平常的p53特别型组比较，B组中的P1和P2（p53abn）莫得长远出任何具有统计学预料的各异。在PCA中，P1、P3、P5和P7在PC1上的数值大于2，与A组相似（图4C-E）。

图4

通过COSMIC分析可知，莫得一例病例具巧合常与POLE功能障碍联系的突变特征10a或10b（图3F）。但是，在患者P5和P7中，瞩目到了突变特征10c的存在。最近有商议标明，这种突变特征与胚系POLD突变联系。与这一发现一致的是，发现患者P7在POLD1基因中存在四种不同的体细胞突变。

额外的POLE突变：

除了EDM内的POLE突变外，总计B组病例齐明白出额外的POLE突变，对于这些突变的致病性存在不同的说明。商议者商议了额外的POLE突变数目是否与TMB值联系。本商议的分析明白，捎带提高两个POLE突变的患者与仅捎带一个突变的患者比较，其TMB权贵更高（p = 0.0043）。但是，在具有三个或更多预料未明（VUSs）的POLE变异的患者中，并莫得永恒不雅察到TMB的这种增多（p = 0.043）。在A组东说念主群中也瞩目到了访佛的趋势，即具有两个或更多POLE突变的患者与具有单个突变的患者之间，在TMB方面存在权贵各异（p < 0.001）。

讨 论

对前瞻性临床测序的EC患者的空洞分析明白，只消TMB值和C>G百分比在有不良临床特征的A组患者和无不良临床特征的A组患者之间有权贵各异。雷同，在A组中，除了TMB值外，MC和非MC患者之间莫得不雅察到基因组各异。特定的POLE突变（即使不被觉得是热门）也明白出与A组相似的基因组特征。其中，P1、P3、P5和P7与A组的基因组相似性高于B组，而这几例患者属于B组。

此外，POLE VUSs的数目会增多TMB值。在TCGA商议收罗发表的空洞基因组特征分析中，总计17例长远出超突变表型的子宫内膜癌患者在POLE的EDM中齐存在突变，其中热门突变P286R和V411L的发生率很高（76%）。León‐Castillo等东说念主在2020年扩张了POLE热门变异的列表。该列表之外的变异与POLE热门突变比较，具有不同的预后长远（HR，3.4；95%CI，1.5-7.6；对数秩进修p < 0.01），但这少许尚未填塞阐扬。本商议对无数子宫内膜癌病例中致病性和非致病性的POLE突变进行了全面概述，高出了它们共有的临床和分子特征。尽管本商议并未变嫌现在将子宫内膜癌患者归类为POLE突变型的圭臬，但它商议了基因组和临床特征，跟着随访数据的握住积蓄，这些特征可能会在改日导致重新分类。这少许尤为焦虑，因为最近在实体瘤中的把柄标明，即使是在EDM之外存在致病性POLE突变的患者，也可能从免疫查验点胁制剂诊治中获益。最近，对RUBY施行的一项亚组分析标明，在MMR正常/p53特别的肿瘤中，在圭臬化疗基础上加用dostarlimab具有上风，可使疾病进展或示寂风险镌汰37%（HR，0.63；95%CI，0.44-0.91）。这与GARNET施行的一项亚组分析效果酿成了对比，在GARNET施行的亚组分析中，p53亚组与MMRd患者比较，无进展生涯期随和解抓续时期更短，不外具有高TMB的患者以外。这一情况与患者P1访佛，P1捎带POLE P436S突变，而且在EDM之外还存在其他8个预料未明的POLE突变。这种POLE突变在结直肠癌中已有报说念，被觉得与已知的POLE热门突变相似。与此一致的是，P1的TMB为650.7 Mut/Mb。不错觉得，高TMB可能是由MSI-H引起的（不强壮位点占比27.1%）。实质上，在MMRd患者中，可能会出现额外的（继发性的）POLE突变，包括热门突变。对于MMRd病例中的POLE突变是看成领先发生的超突变的主要开动因素，还是由于事前存在的高突变负荷而看成继发性事件出现，存在互相矛盾的把柄。对于患者P1来说，超突变表型（TMB，>100 Mut/Mb）、策画机模拟器具权衡效果以及TCGA特征齐更允洽POLE热门突变的情况，而不是p53特别型病例。此外，该患者的血液基因检测摒除了林奇空洞征的可能。

患者P5存在POLE T278K突变，此前该突变在子宫内膜癌和结直肠癌中均与超突变特征以及MSI-H景况联系。这种POLE突变还被阐明会导致MMR基因发生继发性突变。

本商议效果与先前的把柄一致，先前的把柄标明，在具有POLE热门突变以特等他非热门POLE突变的不同类型肿瘤中，TMB权贵更高（p < 0.001）。此外，已有商议标明，在POL家眷基因中存在多个VUSs的患者总生涯期会延伸。

必须承认的是，基因组特征的中位数值是根据仅针对肿瘤的多基因检测的效果策画得出的，这可能与通过全基因组测序（如TCGA中所使用的标准）得到的数据有所不同。此外，POLE突变型病例的比例（10.2%）略高于文件中预期和报说念的比例（7%-10%）。这可能是惯例遴选CGP而非靶向检测标准或Sanger测序法的盘曲效果，而且与近期对于POLE突变型患者比例的数据一致。

本商议的主要局限性包括POLE突变的发生率较低，这放肆了分析的进行；以及随访时期有限，这使得商议者无法就B组中具有与A组相似基因组特征的POLE突变的确实预后预料得出明确论断。终末，由于短少外队列列来考据本商议效果，因此无法将商议效果实行利用。

尽管跟着更多进程充分随访的数据逐步完善，现在的商议效果应被视为忽视了一种假定，这标明对A组和B组病例进行更全面的分析可能有助于在改日揭示潜在的、出乎猜想的预后情况。

参考文件：

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发布于：江苏省